ΕΡΓΑΣΙΕΣ - 'Αρθρα

'Αρθρα

Μεταγευματική Λιπαιμία και Αγγειακή Νόσος
Η μεταγευματική λιπαιμία αναφέρεται στις δυναμικές αλλαγές των λιπιδίων και των λιποπρωτεϊνών του ορού (κυρίως των τριγλυκεριδίων) που λαμβάνουν χώρα μετά από φόρτιση λίπους ή μετά από γεύμα.

Πρόσφατα στοιχεία δείχνουν ότι τα μεταγευματικά ή τα τριγλυκερίδια (ΤΓΛ) που προσδιορίζονται χωρίς να έχει προηγηθεί περίοδο νηστείας παρέχουν καλύτερη πρόγνωση των καρδιαγγειακών παθήσεων, προτείνοντας ότι ο αποτελεσματικότερος μεταγευματικός χειρισμός αυτών των παραγόντων θα βοηθήσει στην αιτιοπαθογένεια αυτών των παθήσεων.

Ο Μεταβολισμός των ΤΓΛ Όπως είναι γνωστό τα ΤΓΛ είναι συστατικά των κυκλοφορούντων λιποπρωτεϊνών. Ο μεταβολισμός τους θα πρέπει να συζητηθεί σε συσχέτιση με τον μεταβολισμό των πλούσιων σε ΤΓΛ λιποπρωτεϊνών, ειδικότερα τη μεταγευματική περίοδο, τότε δηλαδή που λαμβάνουν χώρα οι κυριότερες μεταβολές των παραπάνω.

Η κατανάλωση τροφής έχει σαν συνέπεια την απορρόφηση και την ενσωμάτωση των μακρών αλύσων των λιπαρών οξέων και της χοληστερίνης στα πλούσια σε ΤΓΛ χυλομικρά (ΧΜ) του εντέρου, τα οποία εισέρχονται στην κυκλοφορία μέσω του λεμφικού συστήματος και του θωρακικού πόρου.

Τα ΧΜ έπειτα υδρολύονται από την λιποπρωτεϊνική λιπάση σε λιπαρά οξέα, τα οποία αποθηκεύονται στον λιπώδη ιστό ή υδρολύονται στους μύες, με αποτέλεσμα τη δημιουργία υπολειμμάτων των χυλομικρών (chylomicron remnants). Οι εστέρες της χοληστερόλης μεταφέρονται από τις υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνες (high density lipoprotein, HDL) στα υπολείμματα ΧΜ με τις πρωτεΐνες μεταφοράς των εστέρων χοληστερόλης (cholesterol ester transfer protein, CETP), αντικαθιστώντας προοδευτικά στα υπολείμματα των ΧΜ τα ΤΓΛ με χοληστερόλη. Τα υπολείμματα των ΧΜ προσλαμβάνονται από το ήπαρ μέσω των κατάλληλων υποδοχέων, οι οποίοι είναι κυρίως LDL (low density lipoprotein (LDL) υποδοχείς (LDL-R) και LDL receptor-related protein (LDL-LRP). Με τον τρόπο αυτό το ήπαρ προσλαμβάνει τα διαιτητικά λιπαρά οξέα και τα λιπαρά οξέα που συνθέτονται de novo και τα χρησιμοποιεί για την σύνθεση των ΤΓΛ, τα οποία και ενσωματώνει στις πολύ χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνες (very low density lipoproteins, VLDL). Τα ΤΓΛ των VLDL υδρολύονται από τη λιποπρωτεϊνική λιπάση δημιουργώντας υπολείμματα VLDL (VLDL remnants, VLDLR).

Έτσι τα ΤΓΛ μεταφέρονται στην κυκλοφορία από τις πλούσιες σε τριγλυκερίδια λιποπρωτεΐνες, από τα ΧΜ και τις VLDL και τα υπολείμματα αυτών. Μεταγευματικά, τα ΧΜ και οι VLDL που πρόσφατα δημιουργήθηκαν παίρνουν διάμεσες μορφές των τελικών τους υπολειμμάτων. Ειδικότερα, στα υγιή άτομα οι δυναμικές μεταγευματικές αλλαγές που λαμβάνουν χώρα έως και 4-6 ώρες μετά το γεύμα οδηγούν σταδιακά σε μια σταθερή συνθήκη στην οποία δεν ανιχνεύονται ΧΜ καθώς επίσης και τα επίπεδα των VLDL, των υπολειμμάτων των ΧΜ και των υπολειμμάτων των VLDL είναι χαμηλότερα των αρχικών τιμών. Στα άτομα με υπερλιπιδαιμία, οι μεταγευματικές αλλαγές είναι εντονότερες και διαρκούν περισσότερο.

Υπερτριγλυκεριδαιμία
Η υπερτριγλυκεριδαιμία, 12 ώρες μετά από νηστεία, είναι η συνέπεια της παθολογικής μεταγευματικής ρύθμισης των ΤΓΛ. Ανάλογα με την υπεύθυνη αιτία οι τιμές των ΤΓΛ διαφέρουν τόσο σε κατάσταση νηστείας όσο και μεταγευματικά. Όταν συσσωρεύονται τα ΧΜ και τα VLDL ως αποτέλεσμα της ελλειμματικής υδρόλυσης των ΤΓΛ, παρουσιάζεται μετρία-σοβαρής βαρύτητας υπερτριγλυκεριδαιμία με αυξημένο κίνδυνο για παγκρεατίτιδα. Όταν όμως συσσωρεύονται υπολείμματα σαν συνέπεια της ελλειμματικής πρόσληψης αυτών από το ήπαρ, η υπερτριγλυκεριδαιμία είναι λιγότερο σοβαρή αλλά συνδυάζεται συνήθως με υπερχοληστερολαιμία αντικατοπτρίζοντας την αυξημένη παρουσία χοληστερόλης στα παραπάνω υπολείμματα. Αυτός ο τύπος δυσλιπιδαιμίας θεωρείται πιο αθηρογόνος.

Μεταγευματική Λιπαιμία
Η μόνη παράμετρος από το λιπιδαιμικό προφίλ που μεταβάλλεται σημαντικά μεταγευματικά είναι οι τιμές των ΤΓΛ. Οι υπόλοιπες τιμές όπως της ολικής χοληστερόλης, της LDL χοληστερόλης, της HDL χοληστερόλης παρουσιάζουν μικρή ή καθόλου μεταβολή. Αυτό ισχύει και στα υγιή και στα υπερλιπιδαιμικά άτομα. Επιπρόσθετα μεταγευματικά παρουσιάζονται δυναμικές αλλαγές στη σύσταση όλων των ομάδων των λιποπρωτεϊνών του ορού, καταδεικνύοντας έτσι τη συνάφεια-σχετικότητα όλων των λιποπρωτεϊνών στη γένεση των αγγειακών παθήσεων και όχι μόνο την αποκλειστική συσχέτιση των ΤΓΛ με την γένεση των παραπάνω. Επιπρόσθετα η προ-αθηρογόνος μεταγευματική κατάσταση εκτίνεται πέρα από τις λιποπρωτεΐνες και σε άλλους μηχανισμούς.

Μηχανισμοί Υπεύθυνοι για την Πρόοδο των Αγγειακών Παθήσεων Σχετιζόμενοι με τη Μεταγευματική Λιπαιμία
Παρόλο που έχει γίνει εκτενής συζήτηση σχετικά με το ότι οι τιμές των ΤΓΛ είναι ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για την πρόκληση αγγειακών παθήσεων, παρ αυτά πρέπει να λάβουμε εις τα υπόψιν μας ότι τα ΤΓΛ είναι μόνο ένας δείκτης.

Ο Ρόλος των Μεταγευματικών Λιποπρωτεϊνών
Καθώς τα ΧΜ και οι VLDL είναι πολύ μεγάλα μόρια και δεν μπορούν να διαπεράσουν-διεισδύσουν στο ενδοθήλιο του αγγείου και να συμμετάσχουν άμεσα στη δημιουργία του αθηρώματος, τα υπολείμματα αυτών που είναι μικρότερα μόρια πλούσια σε χοληστερόλη παίζουν σημαντικό ρόλο στην αθηρογένεση. Μελέτες βασιζόμενες στην ικανότητα προσδιορισμού της απολιποπρωτεΐνης Β-100 και της απολιποπρωτεΐνης Β-48 χωριστά ως δείκτες των VLDLR και των υπολειμμάτων των ΧΜ, έδειξαν ότι τόσο τα VLDLR όσο και τα υπολειμμάτων των ΧΜ παίζουν ρόλο στην αθηρογένεση.

Επιπρόσθετα, οι μεταγευματικές πλούσιες σε ΤΓΛ λιποπρωτεΐνες, πέραν του άμεσου ρόλου που παίζουν στην αθηρογένεση, προάγουν την προ-αθηρογόνο αλλαγή της σύστασης των LDL και των HDL σωματιδίων. Η διαμέσου της CETP ανταλλαγή των εστέρων χοληστερόλης με ΤΓΛ ανάμεσα στις πλούσιες σε ΤΓΛ λιποπρωτεΐνες, στις LDL και στις HDL δημιουργούν πλούσια σε ΤΓΛ LDL και HDL σωματίδια. Τα τελευταία μέσω της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης και της ηπατικής λιπάσης μετατρέπονται σε μικρά και πυκνά LDL τα οποία είναι η πιο αθηρογόνος μορφή των LDL σωματιδίων καθώς και σε μικρά HDL σωματίδια τα οποία μεταβολίζονται ταχέως οδηγώντας σε χαμηλά επίπεδα HDL στο πλάσμα.

Οι Δράσεις των Μεταγευματικών Λιποπρωτεϊνών Πέραν από τις Προ-Αθηρογόνες Διεργασίες
Ολοένα και περισσότερο, η αθηροσκλήρωση χαρακτηρίζεται ως φλεγμονώδη διεργασία. Αποδείξεις από πολλά μέτωπα δείχνουν ότι οι μεταγευματικές πλούσιες σε ΤΓΛ λιποπρωτεΐνες προάγων την προ-φλεγμονώδη κατάσταση των αγγείων όπως αυτό γίνεται από τα προϊόντα των πλουσίων σε ΤΓΛ λιποπρωτεϊνών διαμέσων της διέγερσης των Toll υποδοχέων. Τα στοιχεία όμως δεν είναι πλήρως κατανοητά. Υπάρχουν ακόμα ενδείξεις ότι κάποια από αυτά τα προϊόντα έχουν αντι-φλεγμονώδη δράση. Σε μερικές μελέτες φαίνεται ότι οι πλούσιες σε ΤΓΛ λιποπρωτεΐνες αυξάνουν την έκφραση των [vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1)], των [intercellular adhesion molecule-1(ICAM-1)] και των [monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1)], τα οποία στρατολογούν και συσσωρεύουν τα μονοκύτταρα και τα μακροφάγα στον έσω χιτώνα των αγγείων. Αυτές οι βλάβες αυξάνουν την παραγωγή των φλεγμονωδών κυτοκινών όπως της ιντερλευκίνης 6 (interleukin 6, IL6) του παράγοντα νέκρωσης του όγκου-α (tumour necrosis factor-α, TNF-α) και των μεταλλοπρωτεινασών (metalloproteinases). Η παραπάνω σχέση χρειάζεται επιβεβαίωση από περισσότερες και πιο εκτεταμένες μελέτες.

Η υπερτριγλυκεριδαιμία προάγει την πήξη όπως αυτό έχει καταδειχτεί από την αύξηση των επιπέδων του ινωδογόνου και των παραγόντων πήξης VII και XII και μειώνει την ινωδόλυση αυξάνοντας τον (plasminogen activator inhibitor-1).

Επιπρόσθετα υπάρχουν ενδείξεις ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας με τη μορφή της παθολογικής (flow-mediated vasodilatation) και μείωση της παραγωγής του μονοξειδίου του αζώτου. Τέλος παρατηρείται και πρόωρη γήρανση των προγονικών κυττάρων των αγγείων.

Τα Γονίδια που Σχετίζονται με τη Μεταγευματική Λιπαιμία
Πολλοί μηχανισμοί που εμπλέκονται στη μεταγευματική λιπαιμία επηρεάζονται από την έκφραση των γονιδίων όπως: της απολιποπρωτεΐνης A5, C2, C3 και E, γονίδια των λιπολυτικών ενζύμων όπως της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης και της ηπατικής λιπάσης, γονίδια πρωτεϊνικών μεταφορέων όπως της μικροσωματικής (microsomal transfer triglyceride protein) και της CETP, γονίδια δεσμευτικών με τα λιπαρά οξέα πρωτεϊνών, γονίδια πρωτεϊνών των υποδοχέων όπως LDL-LRP, LDL-R και SRB1 (scavenger receptor B1). Πρόσφατα μελετούνται γονίδια όπως PPAR-α, PPAR-γ, lipase maturation factor 1 (LMF1), GPIHBP1, angiopoietin like protein 4 (ANGPLT4) και perilipin.

Μεταγευματική Λιπαιμία και Παράγοντες Κινδύνου
Η μεταγευματική απάντηση στο διατροφικό λίπος δεν είναι ένα ομοιογενές φαινόμενο. Μερικοί από τους παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακές παθήσεις οι οποίοι επηρεάζουν την μεταγευματική απάντηση στο διατροφικό λίπος είναι:

Η ηλικία
Είναι γνωστό από ετών ότι η ηλικία συσχετίζεται με την μεταγευματική λιπαιμία. Ωστόσο, οι Perez-Caballero και συνεργάτες περιέγραψαν ότι υγιή άτομα μεγαλύτερα από 65 ετών δεν παρουσιάζουν υψηλότερη μεταγευματική λιπαιμία σε σχέση με τα νεότερα άτομα.

Το Φύλο και η Εμμηνόπαυση
Σημαντικές διαφορές ανάμεσα στα δυο φύλα έχουν παρατηρηθεί σχετικά με την απάντηση των μεταγευματικών ΤΓΛ μετά από φόρτιση λίπους. Ωστόσο, δεν βρέθηκαν διαφορές ανάμεσα στα δυο φύλα όταν η εναπόθεση του σπλαχνικού λίπους είναι παρόμοια. Η ερευνητική μας ομάδα έχει μελετήσει την επίδραση του πολυμορφισμού του CETP γονιδίου στο φύλο και τη μεταγευματική λιπαιμία και βρήκε διαφορές ανάμεσα στα δύο φύλα.

Παχυσαρκία, Αρτηριακή Υπέρταση, Μεταβολικό Σύνδρομο, Σακχαρώδης Διαβήτης
Εντονότερη αύξηση των μεταγευματικών ΤΓΛ παρατηρείται στην παχυσαρκία, στην αρτηριακή υπέρταση, στο μεταβολικό σύνδρομο και στο σακχαρώδη διαβήτη. Συμφώνα με τα δικά μας ευρήματα η υπέρταση σχετίζεται με παθολογική μεταγευματική λιπαιμία, γεγονός που επιβαρύνει την πρόγνωση των υπερτασικών ασθενών. Το μεταβολικό σύνδρομο σχετίζεται με τη μεταγευματική λιπαιμία με την κοιλιακή παχυσαρκία και με τα αυξημένα επίπεδα ΤΓΛ νηστείας.

Το Κάπνισμα
Οι καπνιστές παρουσιάζουν παθολογική μεταγευματική λιπαιμία. Αυτό οφείλεται στη μειωμένη κάθαρση των ΧΜ και των υπολειμμάτων αυτών. Οι Bloomer και συνεργάτες παρατήρησαν ότι οι καπνιστές παρουσιάζουν αυξημένες τιμές των ΤΓΛ και οξειδωτικού στρες μετά από λιπαρό γεύμα σε σχέση με τους μη καπνιστές.

Η Καθιστική Ζωή
Εδώ και μερικές δεκαετίες έχει παρατηρηθεί ότι η κάθαρση των ΤΓΛ μετά από ενδοφλέβια έγχυση λίπους είναι ταχύτερη στους δρομείς από ότι στα άτομα που ζουν καθιστική ζωή. Αντιθέτως, οι Gabriel και συνεργάτες αναφέρουν ότι το έντονο περπάτημα για 30 λεπτά βελτιώνει τη μεταγευματική τιμή των ΤΓΛ που παρατηρείται μετά από ένα πλούσιο σε λιπαρά γευμα.

Μεταγευματική Λιπαιμία και Αυξημένος Κίνδυνος για Αγγειακά Νοσήματα ΣΝ
Από το 1950 είναι γνωστή η σχέση της μεταγευματικής λιπαιμίας και της ΣΝ. Ο Zilversmit έδειξε ότι τα υπολείμματα των ΧΜ παίζουν σημαντικό ρόλο στην αθηρογένεση. Σε μια προοδευτική μελέτη 13.000 ατόμων και 26-31 έτη παρακολούθησης, παρατηρήθηκε ότι αν τα ΤΓΛ νηστείας είναι υψηλότερα από 445 mg/dl σε σχέση με το να είναι χαμηλότερα από 85mg/dl παρουσιάζουν: 17πλασιο σε σχέση με 5πλασιο κίνδυνο για έμφραγμα του μυοκαρδίου και 4πλασιο σε σχέση με 2πλασιο κίνδυνο για πρόωρο θάνατο. Παρόμοια αποτελέσματα φανήκαν και από μια μετανάλυση 300.000 ατόμων και σε διαφορετικούς από ευρωπαϊκούς πληθυσμούς ασθενών και αποκλειστικά σε πληθυσμούς γυναικών. Οι Uiterwaal και συνεργάτες αναφέρουν ότι οι απόγονοι από γονείς με ΣΝ έχουν παρατεταμένη μεταγευματική υπερτριγλυκεριδαιμία.

Περιφερική Αρτηριοπάθεια PAD
Οι Lupattelli και συνεργάτες ανέφεραν ότι η απάντηση στη μεταγευματική λιπαιμία ήταν υψηλότερη σε ασθενείς με PAD από ό, τι στην ομάδα ελέγχου. Oι Gaenzer και συνεργάτες απέδειξαν ότι η έντονη μεταγευματική λιπαιμία συσχετίζεται με παροδική δυσλειτουργία της ενδοθηλιακής λειτουργίας της βραχιονίου αρτηρίας. Οι Valdivielso και συνεργάτες περιγράφουν τα αυξημένα επίπεδα της απολιποπρωτεΐνης Β-48 στους διαβητικούς ασθενείς. Επίσης η μεταγευματική λιπαιμία συσχετίζεται και με την νόσο των καρωτίδων. Τέλος έχει παρατηρηθεί ότι οι αυξημένες τιμές ΤΓΛ νηστείας σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο για ισχαιμικό αγγειακό επεισόδιο.

Συμπεράσματα
Στις μέρες μας είναι επιβεβαιωμένη η συσχέτιση των τιμών των μεταγευματικών ΤΓΛ και των παθήσεων των αγγείων. Είναι επίσης γνωστοί και οι μηχανισμοί που εμπλέκονται στην αιτιοπαθογένεια αυτή. Έτσι οι τιμές των ΤΓΛ μπορούν να χρησιμοποιηθούν σαν δείκτης τόσο της υπερτριγλυκεριδαιμίας όσο και σαν δείκτης των αθηρογόνων διεργασιών που αναλύθηκαν παραπάνω.
• Κολοβού Γενοβέφα1, Υπεύθυνη Εξωτερικών Ιατρείων και Προληπτικής Καρδιολογίας
• Βασιλειάδης Ιωάννης1, Καρδιολόγος-Επιστημονικός Συνεργάτης
• Ooi Teik Chye2, FRCPC, FRACP, FACE, FAHA

1. Καρδιολογικός τομέας, Ωνάσειο Καρδιοχειρουργικό Κέντρο Αθήνα 2. Chronic Disease Program, Ottawa Hospital Research Institute; and Department of Medicine, University of Ottawa, Ottawa, Ontario, Canada